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        誘導(dǎo)多能干細(xì)胞存在一條失活的X染色體

        發(fā)布日期: 2010-09-08
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        美國(guó)加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的干細(xì)胞研究人員近日發(fā)現(xiàn)他們通過對(duì)人類皮膚細(xì)胞進(jìn)行重編程而生成的雌性誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)中存在一條失活的X染色體。這一發(fā)現(xiàn)將有助于對(duì)X染色體單基因突變所致的X染色體連鎖疾病例如Rett綜合征進(jìn)行研究。洛杉磯分校Eli and Edythe Broad Center再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞研究中心的科學(xué)家、該研究的發(fā)起者Kathrin Plath說:“以往的研究顯示將分化的細(xì)胞重新編程為iPS細(xì)胞會(huì)使得失活的X染色體被重新激活。而我們的研究證實(shí)小鼠皮膚細(xì)胞重編程生成的iPS細(xì)胞仍然存在有一條失活的X染色體。”

         

        所有的雌性細(xì)胞都有兩條分別來自于父母的X染色體,在早期發(fā)育過程中其中一條X染色體長(zhǎng)期失活。失活的X染色體確保雌性同雄性一樣,每個(gè)細(xì)胞中只存在一條有功能的X染色體,從而細(xì)胞能夠正常發(fā)育。Plath和她的研究小組從不同年齡的女性中獲得人類皮膚細(xì)胞。這些細(xì)胞有一條活性的和一條失活的X染色體。研究小組通過加入四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子使得細(xì)胞重編程生成iPS細(xì)胞,他們同時(shí)還檢測(cè)了生成的iPS細(xì)胞的X染色體狀態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)重編程細(xì)胞與大部分人類雌性胚胎干細(xì)胞相似,存在一條失活的X染色體。在本研究中研究人員對(duì)超過30種不同的iPS細(xì)胞系進(jìn)行了研究,取得了一致的結(jié)果。

         

        Plath是加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校生物化學(xué)系的助理教授,也是世界上位將小鼠和人成體細(xì)胞重編程生成iPS細(xì)胞的科學(xué)家之一。“從以前的研究中我們知道重編程的小鼠細(xì)胞X染色體會(huì)被再度活化,我們希望了解在雌性人類iPS細(xì)胞中到底發(fā)生了什么?”

         

        在小鼠和人類胚胎發(fā)育過程中,每個(gè)雌性體細(xì)胞都有一條X染色體發(fā)生沉默,但是每個(gè)細(xì)胞中父本或是母本染色體沉默是隨機(jī)的。通常皮膚細(xì)胞X染色體失活是呈嵌合式的,即50%的細(xì)胞是父源遺傳X染色體失活,而另外50%的細(xì)胞則是母源X染色體失活。Plath和她的研究小組試圖確定iPS細(xì)胞的染色體是否也是隨機(jī)失活的。

         

        Plath發(fā)現(xiàn)相同iPS細(xì)胞系的所有細(xì)胞都是同一條染色體表達(dá)而另一條失活。此外Plath發(fā)現(xiàn)同一成體皮膚細(xì)胞生成的不同的iPS細(xì)胞系失活的X染色體亦不同。“iPS細(xì)胞系中這種非隨機(jī)X染色體失活的方式對(duì)于臨床應(yīng)用和疾病模型有著非常重要的意義,將有助與開發(fā)出一種*的X連鎖疾病基因治療方法,”Plath說。

         

         因?yàn)樵谌祟惣?xì)胞重編程和iPS細(xì)胞分化過程中失活的X染色體是固定的,這些細(xì)胞非常適合于X連鎖疾病的研究。利用它有可能能獲得來自同一女性患者表達(dá)正?;蛲蛔兊任换虻募?xì)胞系。

         

        Plath與加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的其他干細(xì)胞研究者Bill Lowry 和April Pyle合作,從患有杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(DMD)的女患者中獲得了相同基因的雌性iPS細(xì)胞系,他們將表達(dá)正?;蛲蛔僤ystrophin基因的DMD患者的細(xì)胞系分離開來。這些具有相同的基因的細(xì)胞是研究疾病表型理想的對(duì)照和突變細(xì)胞。現(xiàn)在研究人員正在研究突變對(duì)于肌肉分化的影響。

         

        這一發(fā)現(xiàn)也許有助于推動(dòng)對(duì)X連鎖疾病例如Rett綜合征的細(xì)胞治療,因?yàn)檫@些來源于iPS細(xì)胞的表達(dá)正常的蛋白的分化細(xì)胞或許能夠替代表達(dá)突變蛋白的細(xì)胞。“用雌性iPS細(xì)胞醫(yī)療進(jìn)行X連鎖疾病的研究,我們還需要仔細(xì)了解哪一條染色體被表達(dá),”Plath說。

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